Wat een genetisch gemodificeerd product is, hangt ervan af aan wie je het vraagt. De officiële beschrijving in Europa verschilt van die in zowat de hele wereld. Europa kijkt namelijk naar het proces waarmee het product tot stand kwam.
Een plantenvariëteit die ontstond met CRISPR-Cas als eerste stap, wordt in Europa dus beschouwd als genetisch gemodificeerd, zelfs al komen er nog twintig stappen achter. De Cas in CRISPR-Cas staat voor Cas9, een eiwit uit een bacterie dat DNA kan knippen.
Bij de oorspronkelijke techniek wordt het bacteriegen dat ervoor zorgt dat het eiwit gemaakt wordt, in het DNA van een plant gebracht. "En let nu op!", zegt biotechnoloog Michel Haring. "Dan kruis je die plant met een andere plant en … hocus pocus, dat Cas-gen is verdwenen! Dat kun je daarna nooit meer aantonen. De verandering die je wilde, zit nog wel in het DNA van je nieuwe variëteit." In de VS en in Canada wordt alleen het eindproduct beoordeeld. "Daar kun je zeggen: kijk, mijn plant is veranderd, maar er zit geen vreemd DNA in. Dan is je product daar dus niet genetisch gemodificeerd."
Tegenwoordig wordt ook geëxperimenteerd met een mengsel van RNA en Cas9-eiwit, dat in de plant wordt geschoten of wordt ingebracht door een plantenvirus. De plant die daaruit voortkomt, zou volgens sommigen niet genetisch gemodificeerd zijn, omdat onderweg geen vreemd DNA in een plant wordt ingebouwd. "Tenminste, dat hopen de mensen die daarmee bezig zijn", zegt Haring. Volgens moleculair geneticus René Smulders helpt het sowieso niet om het inbouwen van bacterie-DNA te vermijden: "Het is gerichte mutagenese en dat staat niet in de annex van vrijgestelde technieken."
Veel biotechnologen pleiten ervoor om CRISPR-Cas in die ‘annex’ op te nemen. Smulders zou dat logisch vinden. "De definitie van genetische modificatie is op zich best interessant. Er staat: ‘alle veranderingen in DNA die niet van nature kunnen gebeuren’. Maar de jurisprudentie volgt de wetenschappelijke ontwikkelingen niet. De Richtlijn dateert van 2001. Hoewel we ondertussen veel dingen gezien hebben waarvan we toen dachten dat ze niet bestonden, mogen we geen nieuw bewijs aanvoeren."
Smulders vertelt dat planten veel variabeler blijken dan onderzoekers zich konden voorstellen. Onlangs werd het genoom van honderden rijstrassen volledig in kaart gebracht. "Het gaat daarbij wel degelijk om variëteiten van dezelfde plantensoort. Zowat alle genen die in rijst voortkomen werden bepaald, en wat bleek? Maar 70% daarvan komt in alle rijstrassen voor. Dat is voor mij als geneticus een van de meest dramatische vondsten van de laatste tien jaar."
Volgens Smulders is de wetgeving rond genetisch gemodificeerde organismen (GMO) gebaseerd op de aanname dat DNA stabiel is, en dat veranderingen daarin mogelijk gevaarlijk zijn. "Niet elke verandering is ongevaarlijk, maar verandering is wel veel normaler dan we in de jaren 90 dachten. Dat inzicht zou moeten leiden tot een andere kijk op genetica, maar ook tot een andere kijk op de regulering."
Radijzen en broccoli
In de Europese Richtlijn staan enkele technieken opgesomd die wel beschouwd worden als genetische modificatie maar niet onder de strenge regelgeving vallen, de fameuze annex. Daarbij hoort random mutagenese. "Mutaties in het genoom van planten en dieren gebeuren spontaan en voortdurend en zijn niet te vermijden", legt Smulders uit.
Het aantal mutaties kan van buitenaf verhoogd worden, bijvoorbeeld door straling. "Dat wordt al sinds de jaren 30 als veredelingstechniek gebruikt. Stel, je bent op zoek naar een eigenschap, maar je kunt hem niet vinden binnen de planten die je hebt. Je bestraalt duizenden planten, in de praktijk met een dosis waarvan ze nét niet doodgaan, omdat je zo veel mogelijk mutaties wil krijgen. Dan ga je op zoek naar de plant met de gezochte eigenschap. Daarmee moet je dan nog verder kruisen om de meeste ongewenste mutaties kwijt te geraken."
Plantenveredelaars zorgen ervoor dat het resultaat veilig is door de gewassen die daaruit voorkomen op verschillende plekken jarenlang te testen. "Dat zorgt voor een history of safe use, maar je weet dat er ook in de rest van het planten-DNA dingen veranderd zijn. CRISPR-Cas is veel preciezer, maar wordt toch veel strenger gereguleerd." Dat leidt volgens de geneticus tot absurde situaties. "Als met CRISPR-Cas een gevoeligheidsgen is uitgeschakeld en een plant ziekteresistent is gemaakt, dan kan een bedrijf dit in de EU niet gebruiken voor veredeling. Dus proberen ze dezelfde mutatie na te maken met ongerichte mutagenese. Dat geeft de plant een hoop extra ongerichte mutaties, maar dat mag dan wel in veredeling worden gebruikt."
Ook protoplastfusie staat in het lijstje van uitzonderingen. Michel Haring kan dat nog altijd niet goed geloven: "Daar heeft iemand zitten slapen toen. Protoplastfusie, erger kan het niet! Je gooit gewoon wat erfelijk materiaal door elkaar en dan kijk je wat er overblijft." Protoplastfusie wordt vooral gebruikt voor mannelijke steriliteit in planten. Een variëteit blijft stabieler als de planten zichzelf niet kunnen bestuiven. Daarvoor kunnen de meeldraden uit de bloemen geknipt worden, maar dat is een werk van lange adem.
Sommige planten, zoals radijzen, hebben die eigenschap vanzelf. "Mannelijke steriliteit werd door fusie van cellen overgebracht van radijs naar broccoli. Dat gebeurde omdat radijzen en broccoli heel moeilijk te kruisen zijn. Het duurt jaren eer je weer een verkoopbare broccoli hebt", zegt Haring.
De uitzondering voor protoplastfusie kreeg trouwens een vervelend staartje voor de biolandbouw. "Er kwam in een Duitse krant: er zit gentechnologie in bio-babyvoeding", vertelt Haring. "De hele biosector stond op zijn achterste poten! Natuurlijk was het volgens de wet een uitzondering, maar toch." Technologie kan zich dus gemakkelijk verstoppen? "Ja, maar in dat geval niet hoor, dat heb ik toen ook tegen de biosector gezegd. Je doet gewoon een PCR, en dan weet je of er radijsjes-DNA in je broccoli zit. Toen werd het even stil in de zaal."
Vernuftige planten
Sindsdien is de biosector zijn grenzen nog duidelijker gaan afbakenen. "De biolandbouw wil werken met de natuur, niet tegen", zegt expert biologische veredelingstechnieken Edith Lammerts van Bueren. Ze wil een veerkrachtig landbouwsysteem, dat onder alle omstandigheden goed werkt. "Zeker met de klimaatverandering. Je wil toch niet dat je hele oogst mislukt omdat je na drie droge lentes plots weer een nat voorjaar krijgt."
De grote veredelingsbedrijven beloven nochtans met technologie als CRISPR-Cas duurzame landbouw te promoten. "Ja, die spreken over climate-ready genes. Die denken de oplossing in een gen te vinden." De biologische landbouw daarentegen wil het gen in de context van de plant laten, omdat de meeste eigenschappen van planten niet op één gen vast te pinnen zijn.
Zelf heeft Lammerts van Bueren die ervaring opgedaan bij haar onderzoek naar sla. "We hebben 150 variëteiten getest om moleculaire merkers (typische stukken in het genoom, red.) te vinden voor een beter wortelgestel." Elk seizoen dat het onderzoek liep, kwamen andere merkers tevoorschijn. "De student werd er bijna gek van! Dan besef je hoe vernuftig een plant is. Die heeft verschillende oplossingen voor een probleem."
De conclusie van het onderzoek was dus dat het uitgangspunt verkeerd zat. "We wilden een slavariëteit die door diepere wortels minder afhing van irrigatie en bemesting, maar leerden dat je een flexibele variëteit nodig hebt die snel extra wortels kan maken. En die was er! Diepere wortels kosten een plant meer energie, waarom zou ze die verspillen in een seizoen waarin genoeg regen valt?"
De biosector wil dat boeren minder afhangen van chemie en meer met lokale middelen kunnen werken. "De gepatenteerde plantenrassen die de grote veredelingsbedrijven maken, leveren alleen meer op samen met hun bestrijdingsmiddelen." En: "Het kan toch niet goed zijn dat we veldbonen kweken die meer opbrengen, maar niet meer bestoven kunnen worden! Voor hun grotere bloemen is de tong van de bestuivers niet lang genoeg, zodat ze geen nectar meer kunnen opzuigen", vertelt Lammerts van Bueren. Dat vermindert de zaadproductie en beschadigt het ecosysteem.
Bananen zijn volgens de onderzoeker een voorbeeld van schade door té uniforme planten. Bananen zijn wereldwijd zowat genetisch identiek. "We zien hoe desastreus dat is bij een ziekte. De bananenteelt wordt stilaan onmogelijk. Dat is niet wat wij veerkracht noemen!"
Diversiteit en propere techniek
De biologische veredeling is volgens Lammerts van Bueren niet wars van innovatie. "Wij zijn niet pre-mendeliaans, we gebruiken in ons onderzoek ook moleculaire biologie." Bijvoorbeeld om de aardappel te beschermen tegen fytoftora, een van de meest voorkomende plantenziekten. In 2006 kreeg een biotechnologie-project tegen fytoftora tien miljoen van het Nederlandse ministerie van landbouw. "Toen zeiden de bio-boeren: ‘Straks komt er een genetisch gemodificeerde resistente aardappel. Gaan wij dan nee zeggen?’ Ik zei: ‘Natuurlijk gaan wij nee zeggen. Maar dan moeten we de handen uit de mouwen steken, niet bibberend zitten wachten tot die nieuwe aardappel er is."
Het resultaat van die daadkracht - en van drie jaar lobbyen, volgens Lammerts van Bueren - was het project Bio-Impuls. Wilde aardappelsoorten werden getest op resistentie tegen fytoftora, om ze te kunnen kruisen met bestaande aardappelvariëteiten. "Een variëteit is duurzamer resistent als je verschillende resistentiegenen kunt inkruisen. Daar heb je moleculaire merkers voor nodig!" Op het veld zie je namelijk alleen maar of een plant resistent is, niet of die resistentie het resultaat is van een, twee of zelfs drie genen.
De bio-landbouw is op veel vlakken belangrijk voor de toekomst van de landbouw, volgens de onderzoeker. "Wij willen meer genetische diversiteit in een plantenras. Dan gedijt het gewas in heel verschillende omstandigheden." Volgens de regelgeving voor de rasregistratie is zulke heterogeniteit nu onwettig, maar daar komt op 1 januari 2022 verandering in voor de bio-landbouw. "Als het binnen de bio-landbouw wordt toegestaan, verwacht ik dat het daarna ook in de andere landbouw zal kunnen."
Lammerts van Bueren wil met haar onderzoek naar biologische plantenveredeling laten zien dat er alternatieven zijn voor gentechnologie. "Die duren misschien langer, maar ze zijn vele malen goedkoper. En ze hebben minder ongewenste neveneffecten op het agrarisch ecosysteem, wat op lange termijn ook goedkoper is." Volgens haar zouden wetenschappers ook blij moeten zijn met diversiteit. "De wetenschap floreert met diversiteit. Want er is niet één blauwdruk, niet één oplossing voor deze complexe wereld."
"Planten zijn ingewikkeld," vertelt Smulders, "en daarom is veredeling dat ook." Veel veredeling gaat om het verliezen van eigenschappen: geen pitjes, geen toxische stoffen, zelfs bepaalde ziekteresistenties krijg je door genen uit te schakelen. "Om de plant te veranderen, moet je wel alle kopieën uitschakelen van een gen."
Laat dat nu net moeilijk zijn bij planten. Dieren hebben van elk gen twee kopieën, een van elke ouder, planten hebben er vaak veel meer. "Aardappels hebben vier kopieën, en aardbeien zelfs acht. Met klassieke kruisingen of met mutagenese is het heel duur en soms praktisch onmogelijk om alle kopieën uit te schakelen. Terwijl het met CRISPR-Cas heel vlot gaat."
Ook Haring zegt het: "Veredeling kost veel tijd, terwijl je bij CRISPR enkel een gen moet veranderen van een elitelijn om een nieuwe elitelijn te krijgen. Voor een wetenschapper is dat ‘heel proper’, zouden jullie Belgen zeggen. Daarom zijn mijn studenten er ook zo enthousiast over."
"Dan antwoord ik hun: ‘Vergeet de technologie even! Welk probleem ga je oplossen?" Volgens Haring gaan de enthousiaste biotechnologen namelijk voorbij aan de aanvaarding door de gebruiker van het product. "De consument krijgt gewoon wat op zijn bord en moet maar hopen dat het goed is."
Mensen accepteren nieuwe technologieën pas als er écht nood aan is. Het huiswerk, zoals Haring dat noemt, voor het aanvaarden van de technologie ligt bij diegenen die genetische modificatie willen gebruiken, niet bij de consument. "Veel van wat je met CRISPR-Cas kunt doen, kun je ook met klassieke veredeling, maar dat duurt soms vijf jaar. Pas als iets nut én noodzaak heeft, dan komt het er."
Verschil maken
Ook Haring geeft aan dat bananen moeilijk te veredelen zijn. "Oeganda heeft een genetisch gemodificeerde banaan ontwikkeld die tegen schimmel kan. Wie ben ik dan om te zeggen: jij mag geen genetische modificatie doen? Zij hebben het nu nodig, niet over tien of twintig jaar." Volgens de onderzoeker is er in Oeganda wél begrip voor de banaan. "Ze hebben plantages opgezet met genetisch gemodificeerde en gewone bananen. Omdat de infectiedruk van die schimmel zo groot is, zie je alle gewone bananen omvallen, terwijl de gentech bananen draaien als een tierelier. Dan ben je klaar!"
Bovendien zien de genetisch gemodificeerde bananen er net zo uit als andere bananen en smaken ze hetzelfde. "Mensen kunnen zich niets voorstellen bij een product van biotechnologie. Vroeger nodigde ik hen uit in mijn serres: ‘In deze kas staan genetisch gemodificeerde tomaten. Als jullie denken dat ze zo erg zijn, wijs ze me dan maar aan.’ Dat konden ze natuurlijk niet! Ik heb wichelroedelopers en energiemeters gehad en er is niemand in geslaagd de gentech tomaten eruit te halen."
Als we technologisch iets doen dat bij veel consumenten vragen oproept en waarvoor we de regelgeving op zijn kop zetten, moeten we volgens Haring een goeie reden hebben. "En die zie ik hier in Europa nog niet." Veel plantenveredelingsbedrijven verwachten goed te verdienen aan CRISPR-Cas, door de snelheid en de eenvoud. Nu kost het introduceren van een nieuw genetisch gemodificeerd plantenras volgens Haring tussen 1 en 5 miljoen euro. "Door alle regelgeving heen gaan, telkens toelating krijgen, veldproeven doen, veldproeven doen, veldproeven doen, ... Dan zeggen die veredelingsbedrijven: zo brengt het ons niets op."
Op de vraag waar CRISPR-Cas écht het verschil kan maken, antwoordt Smulders dat je het zo niet moet bekijken. "Je gaat geen heel veredelingsprogramma vervangen door een eindeloze serie CRISPR-Cas-mutaties, je blijft alle bekende methodes gebruiken. Maar je komt op punten waar je graag één eigenschap in een plantenras zou willen aanpassen. Dat kan heel efficiënt met CRISPR-Cas."
Volgens Smulders zijn er ook dingen die je alleen met CRISPR-Cas kan doen. "Het International Rice Research Institute heeft met CRISPR-Cas de gevoeligheidsgenen voor de belangrijkste bacterieziekte uitgeschakeld in twee grote rijstrassen. Ze hebben een tiental lijnen gemaakt met verschillende varianten van de genetische verandering. Met een testkit die ze maakten, kunnen boeren bepalen welke bacterievariant bij hen dominant is en welke lijn van het rijstras ze dus moeten planten." Voor een dergelijk systeem is er volgens de onderzoeker geen alternatief. "Je kunt dat niet met mutagenese doen, want dan hebben we een paar planeten vol rijst nodig en moet de hele wereldbevolking mee gaan zoeken naar de plant die de juiste mutatie heeft."
Fytoftora bij aardappels is volgens Smulders misschien op dezelfde manier op te lossen. Dit jaar slaat die ziekte heel erg toe, omdat het warm en vochtig weer is. "Fytoftora verandert erg snel. Dus we hebben zowat alle resistentiegenen uit wilde soorten nodig, en we moeten voortdurend nieuwe resistente rassen maken."
Aardappelveredeling gaat echter traag, deels omdat aardappels vier kopieën van elk gen hebben. "Maar ook omdat de markt conservatief is. De consumenten weten wat ze willen en fabrieken die frieten maken zijn ingericht op één ras." Dus wordt nog veel Bintje geteeld, hoewel die heel fytoftoragevoelig is. "De hele keten vraagt erom." Je zou zoals bij de rijst een hele serie Bintje moeten hebben met een verschillende combinatie van resistentiegenen. "Dan kan je de evolutie van fytoftora volgen of zelfs sturen, zonder dat je telkens nieuwe resistente variëteiten moet maken."
CRISPRige frieten
Volgens Haring moet gewerkt worden aan transparantie. "Ik kan zien in het eindproduct welk gen veranderd is en ik kan denken: ‘Dat is nog nooit in deze soort voorgekomen, maar het lijkt op wat er bekend is in tomaat. Het zou wel eens een CRISPR-Cas-mutant kunnen zijn.’ Hoe kan ik dan zien hoe dat gedaan is? Het antwoord is simpel: dat kan ik niet. Dat wekt wantrouwen op."
De oplossing ligt volgens veel mensen bij een label. Dat vindt Lammerts van Bueren een logische stap: "Als onderzoeker voor de biolandbouw kan ik niet verbieden dat een ander deel van de wetenschap ruimte krijgt voor biotechnologische ontwikkeling. Maar we moeten wel naast elkaar kunnen bestaan, en daarvoor heb je transparantie nodig. Boeren en consumenten moeten een vrije keuze hebben." Mensen willen weten waar hun voedsel vandaan komt. "In de hele maatschappij is vraag naar meer transparantie. En dan zouden we in de veredeling het omgekeerde doen! Dat is raar. Puur vanwege commerciële belangen."
Volgens Smulders is er een praktisch probleem met een label. "De moeilijkheid is dat er niet één techniek in een ras zit, maar heel veel technieken. Je werkt namelijk met plantenrassen waarvan de veredeling al heel lang geleden begonnen is en die dus veel voorouders hebben. Dus het zou wel een heel lange bijsluiter worden."
Dat de biosector rassen met protoplastfusie links kan laten liggen, komt volgens de onderzoeker alleen omdat die techniek maar voor heel specifieke doelen gebruikt werd. "Protoplastfusie gebeurt sinds de jaren 70 en zowat alle koolrassen met mannelijke steriliteit die sindsdien gemaakt zijn, komen uit protoplastfusie voort. Dus die zijn gemakkelijk te traceren." Voor de meeste andere technieken is het volgens hem heel lastig. "Als ik bijvoorbeeld Bintje en Désirée kruis, moet ik goed in de gaten houden dat ik de chemisch identieke kopie uit de Désirée anders label dan die uit Bintje, omdat die twintig jaar geleden op een andere manier gemaakt zijn."
Zelf heeft Smulders ook nog een principiële bedenking: "Is het belangrijk om te weten hoe een plantenras ooit veredeld is, of is het belangrijk om te weten hoe je voedsel nu geteeld wordt? Voor de impact op milieu zou ik willen weten hoeveel land en water gebruikt werden per kilo, en welke meststoffen of pesticiden. Maar dat staat ook niet op de bijsluiter."
Als hij een fytoftora-resistent Bintje zou maken met CRISPR-Cas, zou Smulders daar wel trots op zijn en er dus ook mee naar buiten komen. "Ja, dat zou ik zeker doen... Ik schrijf nu ook publicaties, ik geef lezingen over de technologie, want ik vind dit een goede ontwikkeling. Maar of het bedrijf dat mijn Bintje op de markt brengt, er ook voor wil uitkomen dat het met CRISPR-Cas gemaakt is, dat is nog maar de vraag."
Haring heeft daar een uitgesproken mening over: "Als ik aan de bedrijven vraag of ze registratie van de eiwit-RNA techniek gaan toestaan, zeggen ze nee. Want de bevolking vindt dat eng en die wil dat niet. Terwijl die eiwit-techniek misschien niet eens genetische modificatie is."
Als bedrijven écht belangrijke dingen deden met CRISPR-Cas, dan zouden ze daar toch trots op zijn? "Als alle aardappels doodgaan aan fytoftora en jij kunt frieten voor de Belg blijven maken dankzij CRISPR-Cas, dan zet je toch op de verpakking: ‘Dit zijn CRISPRige frieten!’" Haring vat zijn visie zo samen: "Ik weet waarom ze het niet willen: het gaat om het geld en het gebeurt niet omdat het moet, maar omdat het kan." En het grootste risico voor de bedrijven is niet eens dat de consument hun CRISPR-Cas producten niet zou willen. "Nee, het grootste risico is dat de consument geen enkel product van hen meer zal willen. Als ze één keer over die drempel gaan, dan zijn ze voor veel mensen zoals Monsanto, en dat willen ze niet."
